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公司新闻
袁来如此| 大分子生物剖析概论(七_上): LBA测定抗体药物与其靶标的总/游离浓度
作者:广州威廉希尔williamhill医药 时间:2021-04-20 来源:广州威廉希尔williamhill医药

本期《袁来如此》为系列文章《大分子生物剖析概论》的第七篇,将重点就已宣布的文献资料对抗体的总浓度和游离浓度的定量剖析及其在药代动力学中的应用进行开端的介绍。


由于内容篇幅较长,本文将接纳上下篇形式进行推送,敬请垂注!《袁来如此》专栏系广州威廉希尔williamhill医药微信民众号打造的科普学术专栏,内容均为威廉希尔williamhill医药子公司深圳博瑞副总经理袁智博士原创。


支持用于药物开发的生物剖析的主要驱动力是数据的预期应用。配体结合式测试要领(LBA)被广泛用于卵白质生物药和靶标配体(target ligands,L)的剖析,以支持药代动力学/药效学(PK/PD)和宁静性评估。特别是关于以非共价键结合其靶标配体的单克隆抗体药物(mAb),体内可以保存多种形式的mAb与其靶标配体,包括游离的mAb,游离的L以及mAb和L的一价和/或二价复合物(mono- and/or bivalent complexes of mAb and L)。


考虑到给药后体内爆发的动态结合平衡的庞大性以及在生物剖析历程中该平衡受到多种来源的扰动,看待测物的差别形态(游离、结合或总体mAb和L)以间接体内形式(ex vivo)进行定量剖析得出的结果,可能与体内(in vivo)的实际情况差别。原则上,可以设计LBA试剂和测试花样,用于测定mAb和L的总浓度或游离浓度。


本文主要关注mAb生物药与血液循环中以可溶形式排泄出来的,或从膜受体上脱落的靶标配体和L。本文从理论和实践上研究了如何测定的总体/游离的待测物浓度,以提升科学界的相关认知,并提供了相关生物剖析战略,以便在药物开发的特定阶段提供所需的PK/PD的信息。


1.导论

基于靶向药理机制的生物药已经成为了目今颇具前景的药物开发方法。生物药主要由单克隆抗体(mAb)药物组成,许多个mAb已经FDA批准作为药物上市使用,预计未来将有更多相关药物获得进入市场。


定量测定血液循环中的mAb及其靶标配体(L)的可靠剖析要领关于评估mAb的袒露量-响应关系、支持其有效性和宁静性评价、治疗剂量的选择是至关重要的。配体结合测定法(LBA)通常用于定量剖析mAb及其相关L的浓度,在生物体内情况中保存多种形式的mAb和L,包括游离mAb、游离L和 mAb和L的一价和/或二价复合物。当L是二聚体或多聚体时,则会爆发特另外庞大性,可以设计LBA试剂和剖析花样来进行丈量,包括mAb及其L的结合及游离形态。这其中,确定LBA要领所丈量简直切形态至关重要。


由于LBA的数据是用于评估药代动力学/药效学(PK/PD)关系,因此,为了适当评估PK/PD,使用相关的剖析要领清楚地剖析mAb和L的相互作用是很是重要的。本文描述如下相关共识

(1) 有关mAb和L的信息在差别的药物开发阶段的用途;

(2)试剂可及性考虑;

(3)对生物剖析的挑战和相关警示(method caveats);

(4)生物剖析数据对药物开发决策的影响。

同时,本文为选择mAb和L的总体和游离浓度的测定要领提供了一个实用的战略,将从以下方面论述:

1. 提高药物开发界对特定的LBA要领测定mAb和L的种种形式(游离,结合,或总体/free, bound, or total)的重要性的认识。

2. 介绍常见的生物剖析战略及其局限性,以及这些剖析要领在药物开发的各个阶段所面临的挑战。

3. 识别并弥补数据提供者(生物剖析科学家)和数据最终用户(药代动力学家、毒理学家和PK/PD建模人员)之间潜在的相同不畅,在界说对数据的需求和理解内在的权衡和危害时。

生物体液中游离、部分游离(partially free,也称为部分结合/ partially bound),结合(bound)全部(total)mAb和L的术语。关于mAb,将其“游离/free”部分实用性地界说为体现出与其未结合形式(unbound forms)相等同的生物活性的形式。由于mAbs的二价性,游离mAb既包括未结合(unbound)mAb,也包括部分结合mAbs(即一价结合的/monovalently bound),这些形式通常是使用未结合的参考标准物(unbound reference standards)来定量的。总体mAb将是完全结合形式(fully bound)、部分结合形式(partially bound)和非结合形式(unbound)的总和。


除了与mAb结合外,L还可以与其它卵白质结合,并且L上可能有多个结合位点,具有或不具有协同效应。为了简化讨论,本文将不讨论L的多价结合(multivalent binding)和与近端卵白(proximal protein)结合。在此,本文简化了靶标配体,L,的定量,只包括“游离”(非结合,Lfree)和总体(包括与mAb结合和非结合的形式,Ltotal);相应的参考标准物由特定的要领来确定。


虽然本文提供了一些文献中的案例研究和例子,但目的不是要包括万象。为了制止文章冗长,不会详细讨论表1中的例子,只作为参考文献列出。有兴趣的读者可参阅相关文献。


2.药物和靶标生物剖析数据的应用

生物剖析战略的主要驱动力是使用这些数据为药物开发进行决策参考。取决于决策所需要的信息,在药物开发的差别阶段所需的数据以及因此所选择的定量要领(游离,全部,或两者都要)可能差别。


在药物开发的早期阶段,特定的试剂可能无法用于开发游离的mAb或L的剖析要领。因此,生物剖析科学家和数据使用者应了解并就下列问题进行交流:

(1)生物剖析数据的预期用途;

(2)血液循环中mAb和L之间的动态平衡关系;

(3)剖析要领的技术性挑战(technical challenges)及其实际局限性(practical limitations)。


表1. 有关生物体液和剖析类型(Assay Types)中的待测物形式的术语


在临床前开发阶段, 血清mAb的浓度用于建立非临床物种中的PK行为,并预测首次人体给药(FIH)时的起始剂量 (表2)。靶标配体L的浓度用于评估mAb与L的动态平衡关系,以资助确定具有生物活性的mAb浓度,并用于PK建模,从而确定给药剂量和计划。


临床阶段的数据则用于描述人体药代动力学特征,界说PK/PD与宁静性和有效性的关系,并在目标患者人群中建立PK/PD模型,以支持药物的批准上市和使用以及药品标签。详细的PK/PD数据的应用列于表2和表3。


表2.临床前开发阶段药物和靶标浓度数据的用途


在许多情况下,生物药的药理效应是由游离的mAb和mAbfree所决定的。如果mAb与可溶性配体结合,以避免其与同源受体结合(或通过其通报信号)。如果能够在游离靶标配体与Lfree的结合与临床响应之间建立起相关性,与L的结合和捕获就可以作为PK/PD建模和给药计划选择时一个直接的生物标记物。虽然 mAbfree反应了mAb在体内的游离状态和结合能力,但评估mAbtotal可以进一步资助描述mAb与L之间的动态相互作用。mAb/L的比值与其动态平衡(dynamic equilibrium)高度影响生物剖析要领的特异性。因此,了解药物开发差别阶段所需的信息是十分重要。


表3.临床开发阶段药物和靶标配体浓度数据的用途


药代动力学家通常对mAbfree颇为敏感,因为mAbfree的水平反应了可利用的活性药物。虽然,毒理学家也对mAbtotal很是敏感,因为mAb的靶向或脱靶效应(on- or off-target effects)可能带来宁静隐患。因此,在使用这些数据之前,药代动力学家和毒理学家必须了解具体的生物剖析要领是什么,并决定是否需要进行特另外剖析。


就此而言,如果在药物开发的后期改变了定量剖析要领,那么可能需要重新评估PK或PD模型,因为这些模型是基于特定的定量剖析要领爆发药物浓度-时间行为。从游离或结合的mAb的剖析要领的角度,有综述剖析了21个FDA已批准上市的mAb药物的LBA要领。这些报告大多没有具体说明剖析要领的花样,因此差别剖析要领爆发的PK参数可能纷歧致。


由此来看,在制定mAb的生物剖析战略时,重要的是与差别功效团队中的要害利益攸关方相助。包括药物开发项目所处的阶段,何时以及如何测定每个药物开发项目中的mAb和L。


3.结合平衡总和/自由物剖析要领的挑战

质量作用定律支配着mAb和L的结合。


  该定律首先是由Guldberg和Waage于1864年提出,并被广泛用于描述可逆性结合的相互作用(reversible binding interactions):从steroid hormones与其结合卵白,到mAb和L的可逆性结合。一般选择对靶标配体(L)的有高结合亲和力(binding affinity)的mAb作为药物来开发,平衡解离常数(equilibrium dissociation constants,Kd)通常在几个nM到pM的浓度规模。结合动力学一般是非线性的、容量有限的(capacity limited),其结合切合二级动力学特征(second-order association)。


其中,Kd和Ka划分为平衡解离常数和结合常数。


质量作用定律可用于盘算或预测平衡中各组分的浓度。Le Chatelier原理也描述了平衡随浓度变革而移动的趋势。图1标明,mAb结合到L的部分(fraction of mAb bound to L),除取决于Kd外,还取决于mAb和L的浓度比值。


图1. 在一定的mAb/L摩尔比规模内,mAb-L亲和力对 mAbfree的影响。将L的浓度牢固为常数,用于模拟盘算 mAbfree。为了便于解释,本例中的摩尔比是基于假设每摩尔药物有一个结合位点;关于mAb,每摩尔药物有两个结合位点。


图1. 在一定的mAb/L摩尔比规模内,mAb-L亲和力对 mAbfree的影响。将L的浓度牢固为常数,用于模拟盘算 mAbfree。为了便于解释,本例中的摩尔比是基于假设每摩尔药物有一个结合位点;关于mAb,每摩尔药物有两个结合位点。


在给药后,一般假定mAb与可溶性L的结合遵循质量作用定律。因此,可以定量剖析血浆或血清样本中mAb和L的浓度,以剖析PK/PD关系的动态平衡。如在《药物和靶点生物剖析数据的应用》章节中所讨论的,凭据质量作用定律的预测,mAb或L的体内平衡将以依赖于PK动力学和L的响应动力学的方法,向游离或结合状态移动,如表4所示的情况分类。高比例的mAb/L的第一种情况是高剂量的mAb与L具有高结合亲和性,这是药物开发中经常遇到的情况。 但在某些情况下,L可能会累积并在某些时间点导致mAb/L比值降低。Lfree和/或Ltotal的增加可能在给药后陪同L的积累而爆发,并可能抵消抑制L的预期效果,或可能带来其他宁静问题。


表4.给药计划和体内平衡对mAb和L的影响


除了考虑给药后mAb-L结合的体内动力学外,离体状况(ex vivo conditions)如样品收罗、贮存、运输和样天职析等可能使样本的平衡状态与体内(in vivo)状态大不相同。表5列出了一些可能影响结合或解离平衡动力学的状况。


在样品收罗和剖析历程中,由于平衡可能受到扰动,差别mAb和/或L的相关形式(游离的、结合的、总L和mAb)的离体定量可能会偏离体内的实际值。别的,偏差的水平取决于研究历程中样本收罗的时间,因此,很难预测由这样的实验确定的PK/PD行为与体内的真实状况的相似水平。


表5.导致mAb和L的平衡转移的离体状况

在含有这些差别形式的混淆物的样本中,并且当很难控制mAb和/或L的特定形式的平衡动力学时,将平衡驱动到主要以mAb和L的游离或结合(总体)的形式保存,然后进行定量剖析的价值较大。别的,使用疏散办法来疏散游离的和结合的形式,并定量特定的形式,以获得药物开发的每个阶段所需的PK或PD信息。许多LBA检测平台和条件都足够灵活,可以完成这项事情。


本文后续将划分在《抗体药物的定量生物剖析要领》和《靶标配体的生物剖析要领》章节中,讨论针对mAb和L的具体形式的多种定量要领。敬请垂注!




特别声明

本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方,请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经宣布学术期刊, 官方网络报道, 等果真渠道, 不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备�=哟琳咛峁┯屑壑档奈南准捌淦拦�。

扩展阅读









参 考 文 献
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