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药品研发“一站式”效劳包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据治理和统计剖析、上市后再评价、技术结果转化等，同时提供药品向美国、欧盟注册申报效劳。

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几家欢喜几家愁！NASH临床研究大盘点！

作者：王建华 时间：2020-02-18 来源：王建华

2019年绝对是NAFLD/NASH药物研发历程中最值得铭记的一年。

在这一年里，多个之前被普遍看好的NASH潜力品种在大型临床研究中宣布未抵达临床终点，同时这一年也有许多全新的品种逐步迈进临床2/3期研究，本文针对这一年中值得关注的NASH临床研究结果进行盘点。

表 1. 2019年度NASH领域取得进展的临床在研项目汇总

1. Obeticholic acid

奥贝胆酸（Obeticholic acid）是由Intercept公司研发的法尼醇X受体（FXR）激动剂。曾于2016年5月被FDA有条件加速批准用于治疗原发性胆源性胆管炎，且被FDA授予治疗NASH肝纤维化突破性药物资格。2019年2月，Intercept公司宣布了其大型三期临床试验REGENERATE的18个月中期剖析结果，25mg剂量给药组中，纤维化改善凌驾1级且无NASH恶化的患者比例相比慰藉剂组有明显统计学意义（23.1% vs. 11.9%,p=0.0002）。在包括F1，F2，F3级肝纤维化患者中，25mg给药组纤维化改善凌驾1级且无NASH恶化的患者比例相比慰藉剂组同样有统计学意义（21.0% vs. 10.6%, p<0.0001），同时关于NASH改善同时无纤维化恶化的指标，该给药组相比慰藉剂组也体现出统计学意义的差别（14.9% vs. 7.9%,p=0.0013）。

作为第一个能乐成改善NASH肝纤维化的大型3期临床试验，奥贝胆酸实属不易。Intercept公司于2019年9月向FDA提交了奥贝胆酸治疗NASH适应症的NDA申请。11月，Intercept宣布通告称FDA已经接受了NDA申请，并被授予优先审评资格。在2020年1月13日，Intercept又宣布通告称推迟了PDUFA的日期。剖析师预计在2020年第二或第三季度奥贝胆酸会获得批准，成为第一个上市的针对NASH适应症的药物。但奥贝胆酸也并非十全十美，在给药组的副作用中，高剂量组中爆发瘙痒的患者比例高达51%，中重度瘙痒的爆发率高达28%。别的，高剂量组中另有17%的病人爆发LDL升高。目前，另有多个FXR激动剂仍在研究阶段，后续更有效、副作用更小的FXR激动剂药物是否泛起是有关企业最体贴的问题。

表 2. 奥贝胆酸给药组相比慰藉剂组有明显差别的副作用剖析。数据来源：Lancet.2019;394:2184.

2. Selonsertib

Selonsertib是由Gilead公司推进最快的细胞凋亡信号调理激酶1（ASK1）抑制剂。在2019年2月份，Gilead公司披露了selonsertib在NASH代偿性肝硬化患者（F4）中的三期临床数据（STELLAR-4）。在877名招募的患者中，随机分组划分接受18mg的selonsertib（n=354）,6mg的selonsertib（n=351）或慰藉剂（n=172），每天口服一次。主要终点是NASH CRN分类48周时没有NASH恶化中至少改善1级纤维化（纤维化改善≥1）患者比例。结果显示，selonsertib 18mg治疗中有14.4%（p=0.56 vs. placebo），使用selonsertib 6mg治疗中有12.5%（p=1.00）抵达纤维化改善≥1级，并且NASH没有恶化；而接受慰藉剂的患者抵达纤维化改善≥1级的也抵达12.8%。该结果标明给药组与慰藉剂组在主要疗效终点上没有统计学意义的差别。Selonsertib具有良好的耐受性，宁静性结果与之前的研究一致。

在2019年的4月份，Gilead继续披露selonsertib在因NASH引起的桥状纤维化（F3）患者中的三期临床数据（STELLAR-3），结果依然未抵达主要临床终点。试验共招募802例患者，划分给予每日1次selonsertib 18mg （n=322），selonsertib 6mg（n=321）或placebo（n=159）。治疗48周后，selonsertib 18mg治疗组NASH没有恶化纤维化改善至少1级的患者比例为9.3% （p=0.42 vs. placebo），selonsertib 6mg组为12.1% （p=0.93），而慰藉剂组为13.2%。统计学也没有展现治疗和慰藉剂之间有差别。

在联适用药实验中，Gilead 12月份又宣布了一个名为ATLAS的2期临床结果。遗憾的是selonsertib联合治疗的疗效也没有体现出来。该研究招募392名严重肝纤维化（F3-F4）的NASH患者，比较ACC抑制剂firsocostat （20mg），FXR激动剂cilofexor（30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与慰藉剂相比对改善纤维化的影响。用药48周时，selonsertib/firsocostat组合有15.5%（p=0.62vs.placebo）NASH无恶化和纤维化改善至少1级的病人比例，selonsertib/cilofexor组合有19.1% （p=0.26），而慰藉剂组为10.5%。cilofexor/firsocostat组合这一数值为20.9%（p=0.17），但这一组合在一些二级终点上取得了与慰藉剂组统计学意义的差别。在随后公司宣布的更多联用临床结果中，cilofexor/firsocostat的组合确实能取得不少积极的临床结果。

至此，selonsertib单药和联合治疗对病人纤维化都没有改善效果。Gilead没有给出失败的原因息争释，剖析是否有以下因素值得思考：

1.靶点机制不适合或者病人NASH阶段选择不对适？

2.是否同时抑制星状细胞肝脏巨噬细胞等ASK1通路导致星状细胞连续处于激活状态？

3.治疗时间不敷？...期待Gilead能有进一步合理的剖析。

虽然selonsertib在NASH的治疗上已经彻底失败，可是基于之前2期临床的结果，Gilead公司于19年7月仍然挂号了一项selonsertib用于中重度糖尿病肾病病人的大型3期临床试验并已启动招募（MOSAIC，NCT04026165）。该研究计划招募3300例病人，也可看出Gilead公司仍对selonsertib信心满满，期待好结果的泛起，造�；颊�。

表 3. Selonsertib相关两个3期临床单药和1个2期临床组适用药顶线数据。

1.NASH没有恶化并且纤维化改善至少1级的患者比例；

2.Firsocostat为ACC抑制剂；

3.Cilofexor为FXR激动剂。

3. Emricasan

Emricasan是由Conatus公司和诺华公司联合开发的泛caspase卵白酶抑制剂。早在2018年4月，Conatus公司宣布了一项emricasan在HCV肝脏移植后肝纤维化和肝硬化患者中进行的临床2b期（POLT-HCV-SVR）试验结果，该研究虽未抵达首要终点，但在亚组剖析中发明，关于较严重肝纤维化病人（F3-F5），病人的应答率抵达95%(19/20,p=0.019vs.placebo)，而慰藉剂组为58.3%（7/12）�；谡庖唤峁�，Conatus公司与诺华相助开展了另外三个终点差别的临床2b试验，划分是ENCORE-NF选择NASH肝纤维化病人，ENCORE-PH选择NASH肝硬化伴发的重度门脉高压患者以及ENCORE-LF选择失代偿NASH肝硬化病人。

2019年3月，Conatus公司宣布了ENCORE-NF的顶线数据，通告中称该试验中所有治疗组与慰藉剂组没有体现出统计学意义的差别。ENCORE-NF的首要终点为在第72周时评估病人≥1级的纤维化改善率。

2018年12月，Conatus公司宣布了ENCORE-PH试验的一其中期结果，主要终点为24周时平均肝静脉压梯度（HVPG）的变革。结果该试验未抵达主要终点，可是在代偿期NASH肝硬化病人中视察到HVPG值相关于基线的改善趋势。特别是在≥13mmHg至≥17mmHg的病人亚组中，在第24周时看到有临床意义的HVPG的降低。在25mg和50mg剂量组改善幅度大于10%，特别是在≥16mmHg组，改善更为明显，均可达20%及以上。

2019年6月，Conatus公司又宣布了ENCORE-LF的试验结果和ENCORE-PH再扩展24周的试验结果。在48周ENCORE-PH的结果中，通告称与之前宣布的24周的结果一致，未抵达首要临床终点即HVPG的显著改善。在失代偿肝硬化的ENCORE-LF试验中，首要终点为48周时无事件生存率的变革，但该试验未抵达这个首要终点。

至此，emricasan只在代偿期NASH肝硬化患者中视察到关于门脉高压≥13mmHg的病人有统计意义的改善性趋势，特别是关于≥16mmHg的病人。其他二期对纤维化和肝脏功效�；さ茸饔梦椿竦弥な�，宣布失败。至于emricasan对重度NASH肝硬化患者门脉高压有改善趋势这一临床效果，有须要进一步明确和判断其潜在价值。

4. Seladelpar

Seladelpar是由CymaBay公司开发的一款过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，开发的适应症包括NASH和原发性胆源性胆管炎（PSC）。在2019年2月份，CymaBay公司宣布完成一项2b期临床的NASH受试者招募事情。在2019年6月份，CymaBay公司宣布了该项临床试验12周的结果。该项试验共招募了181例经组织活检证实的NASH患者和LFC（肝脏脂肪含量）>10%的患者，随机分为慰藉剂，10mg,20mg,50mg剂量组，每日一次口服给药。12周时主要终点为磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）丈量的LFC较基线的变革。结果显示，治疗12周后，慰藉剂组、10mg、20mg、50mg组LFC较基线划分减少20.8%、9.8%、14.2%和13%，给药组反而逊色于慰藉剂组。给药组由低到高剂量组，LFC至少降低30%的患者比例划分为24%、25.5%和18.8%，未视察到剂量相关性。乐观的是，第12周时，seladelpar给药组均显著改善了肝损伤的生化指标，如ALT, AST,GGT和AP。由于这些指标的改善，CymaBay公司期望在第52周时看到NASH的组织学改善。

但在2019年11月25日，CymaBay正式通告暂停seladelpar在NASH患者中临床2b期的试验，同时也暂停seladelpar在PSC患者中的所有临床试验。其原因是发明第一批肝活检组织学泛起了变态的病理学变革，包括界面肝炎的泛起，陪同或不陪同胆管损伤。至此，seladelpar不但有效性有限，宁静性也保存问题，完全出局已成定局。这样为其它开发的PPAR激动剂增添了一份担心。

5. Elafibranor

Elafibranor是由Genfit公司开发的过氧化物酶体增殖物激活受体α和δ（PPARα/δ）双重激动剂。在2019年11月，Genfit公司通告称elafibranor 42个月的宁静性数据支持其3期临床RESOLVE-IT的继续开展。RESOLVE-IT是一项2016年启动的评估elafibranor在NASH病人中的有效性和宁静性的3期临床试验，计划招募2000例病人，凭据其进度，其中期剖析数据期望在2020年第一季度宣布。

据2015年宣布的elafibranor 2期临床试验结果，患有NASH的受试者随机分为慰藉剂组（n=92），80mg剂量组（n=93）和120mg剂量组（n=91），每组每日服药1次，共连续52周。期间每两个月对受试者进行临床和实验室评估，52周治疗结束收罗受试者肝脏活检，并随访3个月。主要终点是NASH缓解且无纤维化恶化。结果显示给药组与慰藉剂组之间并没有显著差别。但修改试验结果界说并进行事后剖析发明，120mg给药组NASH缓解的比例要高于慰藉剂组（19%vs.12%;OR=2.31;95% CI:1.02~5.24; P=0.045）。对NASH评分≥1（n=234）受试者的结果剖析显示，120mg给药组NASH缓解的比例高于慰藉剂组（20%vs.11%;OR=3.16;95% CI: 1.22~8.13;P=0.018）；事后剖析结果（19%vs.9%;OR=3.52;95% CI: 1.32~9.40;P=0.013）。肝活检结果显示，120mg给药组中NASH缓解的受试者与没有缓解的受试者相比肝纤维化水平降低，同时与慰藉剂组相比，120mg给药组受试者的肝酶、脂质、葡萄糖谱和全身炎症的P标记物显著降低。在该试验中，elafibranor耐受性好，不引起体重增加或心脏事件，但血清肌酐呈轻度可逆性增加。

2019年4月份，FDA还授予了elafibranor治疗PBC的突破性疗法认定。6月份，拓臻生物2.28亿美元获得了Genfit这款药的所有NASH/PBC大中华独家授权，拓臻也同时说明是为了联合目前公司NASH管线的需求。7月，FDA和EMA授予elafibranor治疗PBC的孤儿药资格认定。

从2期临床结果上来看，elafibranor在改善NASH上的优势似乎并不显著，其单药的数据即将在2020年第一季度会公之于众，虽然也更期待未来elafibranor在联用中发挥出优势。

6. Belapectin

Belapectin（GR-MD-02）是由Galectin公司开发的半乳糖凝集素3（Galectin-3）拮抗剂。早期的临床前研究显示GR-MD-02能逆转脂肪性肝炎试验小鼠的肝纤维化水平，在纤维化细胞泛起以前预防胶原沉积。在2019年8月份，Galectin公司通告其向FDA提交了三期临床NASH-RX的计划。随后在2019年12月，Galectin公司通告其三期临床NASH-RX将接纳适应性设计计划来进行，将选择无静脉曲张肝硬化病人，终点为门脉压力的改变。

早期在NASH肝纤维化病人中进行的NASH-CX二期临床研究中显示，在第52周所有病人中，肝静脉压力梯度（HVPG）在所有给药组和慰藉剂组中都没有统计学意义差别，也没有体现出改善的趋势。可是在没有胃食道静脉曲张的病人亚组中，低剂量（2mg/kg）组关于HVPG的改善相比慰藉剂组泛起统计学意义。另外，在没有胃食道静脉曲张的NASH病人中，低剂量给药组（2mg/kg）的新增静脉曲张病人数比例相比慰藉剂组也是具有统计学意义的改善。在所有病人中低剂量组关于改善肝细胞死亡相关于慰藉剂组也具有统计学意义。

图 1. GR-MD-02低剂量组在没有胃食道静脉曲张的NASH病人中明显改善HVPG。（图片来源: Galectin Therapeutics）

与emricasan针对病人类型差别，GR-MD-02只在无胃食道静脉曲张的特定NASH病人中对HVPG有一定改善，且能改善肝细胞死亡。而Emricasan只是在重度门脉高压中体现出降低压力的趋势。鉴于这个二期结果，Galectin公司2019年8月份递交FDA三期临床试验申请，主要终点也是无静脉曲张肝硬化门脉高压病人HVPG改善和预防评估。可是否获得FDA批准尚不清楚，因为临床实践中这类病人治疗的意义尚有争议。

7. Resmetirom & VK2809

Resmetirom（MGL-3196）是由Madrigal公司开发的肝脏甲状腺素受体β（THR-β）选择性激动剂。在2019年3月，Madrigal公司宣布启动了resmetirom的3期临床试验（MAESTRO-NASH），该研究计划招募2000名NASH及纤维化患者。别的，Madrigal公司还挂号了一项resmetirom用于NAFLD患者标记物研究的3期临床试验（MAESTRO-NAFLD-1），Madirigal公司在2019年12月公示其完成了MAESTRO-NAFLD-1研究的第一例受试者给药。

在之前宣布的一项78名受试者的II期临床实验中，主要终点为肝脏脂肪分数较基线的变革。在治疗12周时，MGL-3196治疗能够降低肝脏脂肪、纤维化以及转氨酶水平，耐受性良好。MGL-3196治疗36周后，显示肝脏脂肪变性、低密度脂卵白和转氨酶水平降低，肝纤维化生物标记物改善。使用MGL-3196治疗第12周实现MRI-PDFF评估≥30％脂肪减少的患者中，第36周时体现出显著的NASH组织学缓解，包括39%患者显示NASH消退�；谡庖换慕峁�，MGL-3196的3期临床结合标记物研究的结果值得让人期待。

VK2809是由Viking公司研发的THR-β选择性激动剂。其为肝靶向性前药，通过CYP3A4降解为活性身分VK2809A，其剂量要比MGL-3196低得多。同位素标记动物试验标明其具有很是优秀的肝靶向性。已完成的临床2a期试验标明其在12周时能很好的降低肝脏脂肪，且能显著性降低LDL-C,甘油三酯水平和Apo B和Lp(a)水平。在19年11月，Viking公司宣布其开始了VK2809的2b期临床试验（VOYAGE）。鉴于VK2809相比MGL-3196更强的肝靶向性，进一步的结果也很是值得期待。

图2. MGL-3196和VK2809的化学结构式。

除以上代表性品种外，2019年另有一些品种折戟早期临床试验，如Boehringer Ingelheim公司12月份宣布其终止BI 1467335的NASH适应症开发。BI 1467335为含铜胺氧化酶3（AOC3）抑制剂。通告显示，尽管该药抵达了抑制AOC3活性的预定目标，以及能够使NASH生物标记物爆发临床相关变革，但在1期测试中发明，接受该药治疗将增加NASH患者中爆发药物相互作用的危害。研究人员没有具体说明BI 1467335会与哪种药物相互作用，可是许多NASH患者可能正在接受其他药物治疗，好比糖尿病、心血管疾病的治疗药物�；谡庖晃：�，BI公司停止了该品种用于NASH适应症的开发。但该品种用于糖尿病性视网膜病变的2a期临床不受影响。

别的，Enanta公司在2019年9月宣布了其FXR激动剂EDP-305的积极的临床2a期结果，抵达主要的临床终点，即将进入临床2b期研究。FGF19类似物aldafermin的临床2期初期剖析结果标明，每天一次1mg给药组在24周时有统计学意义的降低肝脏脂肪含量，且能降低ALT和AST以及肝脏纤维化指标PRO-C3，该试验全部结果会在2020年第一季度宣布，也是很是值得期待。

NASH的发病机制是极其庞大的，但随着探索的进一步深入，局势也越来越明朗化，首先联适用药成为基本战略。另外凭据差别进展水平将病人分级，早期以降低肝脏脂肪治疗为主，而晚期以抗纤维化治疗为主也逐渐成为一种共识。凭据选取合适的生物标记物，再凭据标记物差别精准选择药物实现个性化治疗将是一种可行的战略。别的，关于NASH临床试验计划的设计，对受试者进行统一的饮食和运动治理，精准选定临床终点等等都有可能改善临床试验的乐成率。

2019年是NASH研究历程中最值得纪念的一年，而2020年可能是NASH新药开发泛起重大转机的一年。随着第一个NASH新药的获批，NASH领域群雄逐鹿、百花齐放的局面也势必到来。

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